合成生物学（工程生物学）是生命科学领域的一门新兴交叉科学，被认为是理解生命的新钥匙（造物致知）和未来的颠覆性技术之一（造物致用）。
为进一步加强国内外合成生物学领域的交流合作，提高我国在合成生物学领域的国际地位，推动国内生物产业蓬勃发展， 2023 年 4 月 27-28 日第四届工程生物创新大会、第二届中国合成生物学学术年会、首届亚洲合成生物创新大会将在深圳光明科学城启幕，为推动中国与亚洲合成生物科学与产业发展提供交流平台，为加速深圳合成生物产业发展集聚贡献力量。
以下是中国科学院深圳先进技术研究院研究员林章凛在第四届工程生物创新大会上的精彩致辞，由云现场整理。
特别荣幸有机会，今天给大家汇报一下我们最近的一些工作。我今天给自己安排了一个演讲。在讲之前我先呼应一下，今天上午我听到的一些理性模型上的宏观分析。
这张图，好几位专家都显示过了，我主要想讲两点。一是美国现在要提高生物制造能力，这个行政命令在美国国会实施的更大的行动。另一个是华大基因被列入实体清单，意味着在中国，将来很可能它像芯片技术一样，对生物技术也可能会进行强烈限制。3月7日左右，美国两党参议人联合起来，希望对中国的IT产品和生物学产品进行审查。美国国家事务总理也表示了赞成。
李老师刚才说了一句话，中国现在跟美国竞争，已经没有什么回头路了，对中国来说，最主要的出路是对现有的产能进行赋能。赋能最关键的就是底层技术。给大家举两个例子，很多人知道，1963年，人类社会才发现了DNA的内切酶。1973年，第一篇基因工程的文章进行发表。到了1983年，基因PCR成立，发表了第一篇文章，对医药、农业和工业发生了巨大的影响。英国人发明了DNA结构，但是从DNA上挣钱的是美国人，这项工作至少拿到了两项诺贝尔奖，我们有些同事对诺贝尔可能有些误解，认为诺贝尔只是前沿的科学。实际上一般来说，除了物理学之外，大部分诺贝尔都是挣钱的，不挣钱的都拿不到诺贝尔奖。
第三个例子，1993年的时候，比如FrancesArnold发表《蛋白质人工进化工作》。从1993年开始，他开始逐步对各个领域造成了很大影响，这项工作2018年拿到化学奖。
无论是技术，还是中美竞争，中国将来一定要更加重视去做这些底层技术，这是很大程度上决定了我们跟美国竞争的成功与否。
在这里顺便提一下本次会议，我们今年的题目叫“合成生物：未来生物经济的引擎”，我自己参加了三届，第二届我有参加，第三届和第四届也很荣幸有机会，参与了一些起草的工作。所以我也想表达一下，希望生物工程创新大会，将来能成为核心生物产业的一个引擎。因为这个会有一个最大的特点：科学和资本融合得非常好。
下面我花点时间，跟大家简单汇报一下我最近做的工作。
首先讲产业现状和趋势。它是跟蛋白质的制备与表达有关的，一是药物；二是诊断用酶，大家应该比较清楚，新冠疫情爆发后，诊断用酶的市场也是非常大的；三是细胞生长因子，未来食品的发展，需要做一些人造肉，细胞生长因子之类的蛋白质，将来的市场规模也会越来越大。无论是对农业，还是对诊断，还是对生物医药，蛋白表达的纯化都是生物技术最基础的底层技术。
蛋白表达纯化的本质问题是什么？我们一般情况下，都要用存储细胞来表达，两个代表性的存储细胞，一个是E.col，另一个是动物细胞，意味着要将目标蛋白纯化出来，对动物细胞来说可能更多，目前国际上主流是通常需要5-6步的柱纯化过程，而且需要根据不同的目标蛋白进行纯化工艺的设计与纯化。而且大家应该知道，大量优质的柱纯，掌握在欧美等国，对我国来说未来有供应连和国家经济安全的隐患。
几年前我们偶然发现，如果在目标蛋白前面加一个能够自主装的短肽，就能把目标蛋白沉淀下来，但不影响它的折叠，然后我们在中间加了一个可自我切割的内含肽，这是非常成熟的技术，在体外把蛋白质分离出来，在体外通过一定的条件，比如加工还原剂或PH的变化，把它分离出来。大家可以看到图中白色的部分，如果大家注意一下牛奶，其实很多就是纯的蛋白。
对于这种有点像化工的固液分离，我们可以很快地把它分离出去，得到比较全的蛋白，一般纯度可以达到85%左右，极大简化了蛋白纯化的底层生物技术。我们后来有大量的工作表明，经过两步可以标准化、注纯化，就可以得到高纯度的蛋白，纯度可以达到99%左右，使得纯化的成本降低40%-50%。刚刚提到，这些目标蛋白的活性是不变的。这种方法，能够使得蛋白进行很好的表达，它对亚蛋白是非常有好处的，不含任何其它氨基酸。
最后一点，我们利用这个方法发现，因为它是融合蛋白，能够保护它对中长多肽不被降解，如果它自己表达的话，特别容易被降解，形成没有活性的产品。
这是我们最近发在领域主流杂志上的一篇文章，我们发在《CHEMICALENGINEERINGSCIENCE》的一篇文章，它的价值在100亿美元左右，我们有知识产权公司、专利公司，帮我们这几年对专利的覆盖做得比较好。我们现在有2个美国专利，还有3个PCT在申请之中。
跟大家介绍几个案例。
1、hGH。现在hGH的市场份额在几百亿人民币左右，现在主要的公司是一家长春公司。一般来说，hGH如果用E.col来表达的话，它会形成没有活性的聚集体，我们这个方法，可以把hGH高产量地表达在细胞中，我们发酵的水平hGH产量可以达到2.6g/L，这是我们所能查到的专利或文章上最高的表达量。
2、GLP1。还有一个典型的例子，被广泛应用于医美市场，它主要的功能，能够起到减肥的作用。我听说全世界的GLP1已经卖到断货了，如果开发好，它很有可能成为人类社会当中最重磅的药，所以我们大概去年10月份，就把GLP1也表达了出来，现在生物基的发酵水平能达到1g/L左右。
总的来说，我们觉得蛋白质纯化这种底层技术，将来有一些机会。
首先，对生物医药蛋白类的制造会产生根本影响。第二，对行业用酶或特殊用酶会产生很大的影响。如果我们打个比喻的话，就像台积电一样，他们芯片制造的技术有根本性地提高。最近一年多，我们对这个技术的更新还是比较快的。我们在这个工作中发现，虽然纯化的纯度能达到95%，但往往有一些杂质，是从短肽加上内含肽造成的污染。如果我们在中间加一个特殊的系列，可以直接把纯度提高到95%以上，有望进一步简化精纯化。
3、纳米抗体。这几年纳米是新种类，全世界一直在坚持做的国家是以色列，至少有一个纳米抗体已经被美国批准了。我们对其中一个纳米抗体做了一项工作，刚刚提到了新一代的技术，我们在5升的发酵罐里采用这个方法，产量能达到1.4g/L，纯度>99%。大家知道，如果用动物细胞培养的话，国内普通抗体的产量大概在5g/L左右。
纳米抗体和传统抗体的区别，我今天就不讲了。
刚刚提到这个更好的纯化方法，我们可以用它实现高通量高纯度的蛋白制备，可以为将来蛋白药物discover阶段提供一些服务。
从将来可能应用的角度，刚刚提到了，一是行业特种酶，二是多肽/蛋白高通量表达与纯化服务。到了中长期，它能够做蛋白质与多肽生物类似药或新药的开发。
我今年有一个私心，给自己安排了一个演讲环节，我们围绕这个技术，做了一些工作，包括AI辅助设计、如何把这个蛋白连在一起，以及做了一些蛋白的固定化。我感觉现在在这个行业，大家可能有一个共同的感觉，包括我们上一位同事说的，我们希望培养未来一代去从事这项工作。现在去找这些创业企业的人才，变得特别困难，大概有一年多的时间，我自己最大的痛苦其实还不是找基金，而是要能够找一个很好的创业团队，因为我自己还是希望在实验室多做一点工作。
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