2023年《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”中国区发布将来到上海。本次论坛我们聚焦「Infinitas 未来无限」，我们将搭建一个展现“青年人”智慧与潜力的舞台，聚集全球创新人才和资源，让更多人见证他们不懈的探索和追求，让一点火苗点燃他们无穷的创造力。让上海与我们共同见证这片广阔无垠的舞台上，追梦者们绽放出耀眼的光芒。

以下是华东理工大学长江学者特聘教授、上海生物制造产业技术协同创新中心主任、百福安生物创始人许建和在2024中国科技青年论坛精彩讲话，由云现场整理。

各位老师、各位同学、各位TR35青年才俊，大家下午好！首先再次祝贺各位青年才俊获得这么高的荣誉，我感受到了大家的荣耀，同时也感谢组委会给我这个机会，跟大家分享一下我承担国家合成生物学重点专项的一点感悟。我今天汇报的题目是《设计生化新反应，合成高值新分子》。

刚才前面几位大咖老师都介绍了AI的威力，我们希望AI和生物结合起来，因为生物里蕴含了大量数据，虽然我不是搞人工智能的，但是我们希望跟AI合作，把AI在生物领域的应用也发展起来。

合成生物也在这样的时代背景下孕育产生，因为它是颠覆性技术，所以也受到了国家领导人的重视。人工设计的生物系统相对于传统的天然生物系统，有很多突出优点，它可以突破传统的化工化学制造的局限，高效合成各种绿色的产品，因此它可以服务于我们国家的国民健康、物质制造、生态安全等等一系列重大的国家需求，这是它受到重视的原因之一。

对于新分子，一些世界上还不存在的全新的生物分子，它的生化反应设计也存在重大挑战。例如抗癌明星分子紫杉醇，它是从红豆杉中提取的分子，可以治各种各样的癌症。治疗一个病人需要看法3颗70年树龄的红豆杉，红豆杉的树皮都被剥光了。后来发明了化学合成，由于步骤很长、寿命很低，所以使用不现实。微生物合成早在2010年，MIT科学家已经把葡萄糖到紫杉二烯的中间体突破成功，并且达到1g/L的产量，但是紫杉二烯到紫杉醇，中间还有18步反应要走，其中包括8步PC50催化的氧化反应，这个氧化反应到目前为止只有3步反应搞清楚了，还有5步反应仍然不清楚。

为了克服上述的瓶颈问题，我们从基础的关键科学问题入手，包括新分子生化反应的热力学、动力学机制、控制机理，以及人工新酶元件的构效关系及相互适配机制、微反应器的尺度效应等角度出发，来促进我们新分子的生成。必须突破关键技术瓶颈，才能达到科学设计、精准创建、智能组装、高效制造的理想目标。

我们是国家重点研发项目，我们设置了三个科学问题和四个技术问题，一共是四个课题，这四个课题分别是道法自然设计新分子，第二个是格物致知创建新元件，第三个是建物致用组装新途径，第四个是道器合一建立新工艺。分别由华东理工、浙江大学、湖北大学、南京工业大学来承担，我们最终的目的就是要实现化学难合成、生物难转化的新分子生物制造。

这是简单的技术路线图，从中间可以看出来，有点类似集成电路，首先要建立两个元件库，一个是新砌块分子库，第二个是人工酶元件库，两个库合起来形成新的生化反应。这些生化反应可以组成各种各样的合成线路，我们叫途径，利用这样的途径优化放大之后就可以建立规模化应用，制备新分子的新工艺。合成生物学也经常用集成电路的俗语，元件、器件、线路等。

下面结合我们项目的进展，特别是我们去年一年的工作，来简单跟大家展示一下我们做什么内容。第一个是新酶元件的设计和创制，所有的生物反应、所有的生物合成都是用酶来催化的，相当于化学催化剂，有了催化剂就可以催化各种各样的反应。但是要做非天然反应就需要非天然的酶，非天然的反应就需要非天然的底物，这些底物需要设计、优化、挖掘，这也会用到生物信息学的原理。

举个例子，我们通过碳碳连接酶叫萜烯合酶，它催化两个链端的分子。我们通过TS1、TS2、TS4基因，把功能放在大肠杆菌里，经过我们的测试可以生成两个新的分子，我们把它通过化学方法鉴定之后，就知道这个酶是不是有新的功能。我们首先建立了这样的平台，解决萜烯合酶的底物，它的外源基因在大肠杆菌能不能表达，化学合成太麻烦了，太贵、太难，我们自己生成底物，再用底物测定它的活性。

有了这样的平台，我们来做一些其他的基因，（如图）来自琉球曲霉的基因组，我们发现二萜合酶在里面出去渐进的状态，没有人去研究它，我们把它插到大肠杆菌里，产生了二铁分子，二碳原子组成了四圆环，碳原子素分别是5545，我们鉴定以后发现是新的化合物，酶也是新的功能。从这个例子可以看到，有很多沉默DNA，这是巨大的资源。现在人类做的太慢了，五年才做了一个异构酶和几个化合物，希望未来和AI结合起来。

基于底物同位素标记及DFT量化计算，我们这个酶是原始的T2酶，经过模拟自然界的进化，把它突变成突变体，作为新的催化剂，除了第一个员环之外，还有另外三个骨架，这四个新的骨架，下面对应产生了八种全新的化合物，这些化合物可能有新的功能，我们跟上海药物所合作，请他们帮我们检测有没有新的升级功能。

第二个例子是甾体化合物，甾体作为激素的原料，它也是非常重要的，而且这里面有四个环，非常复杂的分子，这些分子里的酶要催化这样的分子也是非常有挑战性的，我们选择了一个羟化酶，把它改造之后变成15位的羟基，从左边的1a分子到1b分子，通过人为改造酶达到的效果，通过计算和模拟来合理的解释这样的实验结果。

第三，我们把碳氮连接酶，我们叫亚胺还原酶，能否催化体积比较大的分子，这是我们的挑战。我们挖掘了一系列的酶，找了一个好的原子酶，活力很低，0.017毫克，我们经过改造，把它的活力提高了488倍，热稳定性从41度提高到了51度。

合成生物搞元件，有了元件就可以组装新的线路，合成新的化合物，比如把酶用来合成紫杉二烯。这是紫杉二烯合成生物学的中间体，我们也进行了优化，通过一系列的代谢工程方法，我们把产量分别提高了2倍和2.3倍。通过多模块化代谢技术，中间体浓度得到大幅度提升，达到了文献的最高值，也推动了紫杉醇合成的进步，虽然还没有达到产业化。

尼龙单体己二胺的生物合成，从石油原料做到己二胺线性分子，可以合成尼龙。这是一些例子，浓度怎么提高，尽量降低成本，提高效率。

酶在实验室小试的产量怎么能降低成本，昨天钱校长讲了怎么做生化反应，我们这就是一个例子，把环己醇，各种聚酯化合物，包括衣服的材料，怎么在微反应器里做。两个原料通过一个泵打到线圈，其实就是一个塑料管绕成的反应器里，连续化流动，虽然体积很小，但可以有无数个像光纤一样的反应器平行的做，这样产量也可以提高，最后把反应效果提高了25倍，这也是化学工程的一个很强大的新技术。

最后简单总结一下，我们这个项目经过五年的努力，今年年底结题，量是超额完成了，质量也超过了原来立项时的预期值。除了发表论文之外，我们也有好的专利，我们培养了五个国家级优秀的中青年人才，不包括TR35，我们还要努力，还有一大批研究生。这是去年发表的一些代表性论文，还有中国发明专利。

最后谈一点感悟，除了可以量化的KPI指标，过去是传统的酶工程，现在做合成生物学，合成生物学离不开自然的启发，道法自然、道器合一，我们要实现大规模人类生产和应用的话，离不开道器合一，实验室技术一定要和工程技术合一，才能实现真正的应用。虽然我们项目的时间和经费都有限，但是成果可以为国家高层次人才培养、新质生产力的创造提供一点动力，为未来的生物制造产业高质量发展提供源泉。

最后，借此机会感谢TR35组委会团队，也感谢国家重点研发计划提供的支持，还要感谢参与这个项目的六个单位，他们给了我很大支持，使我有机会在这里演讲。最后，感谢各位老师和同学，谢谢大家！