自 1999 年起，《麻省理工科技评论》每年都会评选出“35 岁以下科技创新 35 人”，涵盖范围包括生物医疗、智能计算、新能源、新材料等几乎所有新兴技术领域。2021 年“35岁以下科技创新 35 人” 亚太区正式落地中国，已在杭州未来科技城发布两届。
为聚集全球创新人才和资源，搭建展现“青年人”智慧与潜力的舞台，《麻省理工科技评论》中国于2023 年 11 月 2-3 日 在 杭州未来科技城·国际会议中心举办2023《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”亚太区发布仪式暨青年科技论坛。
科技创新的奇迹总是来源于梦想的火花，本次活动我们将以「I have a dream」大梦想家作为主题，让更多人看见他们追求梦想之路，让一个火苗点燃他们无穷的势能。
以下是北京大学研究员、助理教授曹云龙在《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”青年科技论坛的精彩讲话，由云现场整理。
今天很荣幸邀请来给大家做一个报告，今天的主题是无限的寿命，提到寿命就一定要提到人类和疾病的斗争，这就一定要提到跟病毒的斗争，所以今天给大家简单地讲一个我们过去三到四年与新冠病毒，特别是病毒突变做斗争的故事。
我想开始今天的报告用这两张图开始，这两张图讲的是去年英国因为新冠而导致重症住院死亡的人数分布。大家可以看到几个现象，一年大概三到四波或者四到五波的疫情，并且每一波疫情都是由不同的突变株诱导的，突变株使得我们人类在控制病毒上遇到非常大的挑战，而且我们所谓的免疫屏障通过自然感染还是疫苗接种构造的免疫屏障会很容易被病毒突变而突破感染，这是国际社会上想要控制新冠面临的最重要的问题就是病毒突变得很厉害。
给大家做一个很简单的展示，左边代表的是我们过去三年新冠所有已经命名的毒株的家庭树，这里面阐释了一个基本的概念就是新冠变异速度实在太快，使得自然感染塑造的免疫屏障在病毒突变面前非常脆弱，所以导致我们会不停地在感染，不停地二阳、三阳、四阳。这就不得不提到人类面对病毒感染所能使用的最厉害的武器就是疫苗和抗体药物，对新的株有效的疫苗和抗体药物还是十分重要的。这里面临十分重要的问题就是病毒变异太快导致疫苗或者抗体药物的临床开发跟不上病毒变化的速度。
2020年我和我们团队比较幸运，在新冠这个领域取得比较大的突破，发表了两篇文章，从300多个人员的新冠综合抗体中挑选了两个综合活性最强的抗体药物叫DXP—593和DXP—604，我们在即将临床三期前就被奥密克戎病毒逃逸了，1亿美金打水漂了。从300多毒株的综合抗体中至今还能发现当中有几个综合抗体对目前所有的毒株还有活性，并且没有逃逸。这就引发了国际上所有的药厂都在思考的重要问题就是怎么样识别最广谱的抗体而不是最强的抗体，这里面就是一个非常深入的科学问题，我们2020年只有原始毒株，没有突变前怎么样定义所谓的广谱抗体，怎么样识别一个对未来毒株最有效的抗体，对我而言这个问题问是我们过去三年一直在集中攻关的问题能否提前预测病毒毒株的变异轨迹，判断抗体是否对未来的毒株包括疫苗对未来的毒株是否有很好的效果，挑选进行临床开发。
这里面就强调一个问题，预测是不是可能的，病毒突变有一个规律。幸运的是新冠病毒是一个适者生存的忠实信徒，在筛选过程中突变也不是随机的，必须遵守两个条件。第一，必须保证了能够继续侵染人类，必须保证依然能够感染人类的上皮细胞，也必须达到逃逸人体免疫力的杀伤，必须逃逸大量人体产生综合抗体的识别和杀伤，只有满足这两个条件之后才能成为下一个流行毒株上携带的突变。
在这个假设下，我们也有了一些构想。如果有一种实验方式特别是高通量的实验方式能够将新冠上每一个突变位点对于感染性的影响以及对抗体逃逸能力的影响都进行精准测量的话，是否可以根据这两个结果，比如说右上角的结果，蓝色代表着突变对于亲和力有提升，红色代表对亲和力有下降。左下角越高峰代表突变对抗体逃逸能力越强，越低代表抗体逃逸能力越弱，如果有这样详细的测量以后是不是有模型可以测算病毒的最优解，希望不降低亲和力的同时最大化免疫逃逸功能。我们可以得到短时间内低成本、高通量的抗体逃逸图谱，可以得到一个突变的集合，这个集合由右边图所示，每个字母代表着一个可能逃逸位点，对于任何一个单抗来说，我们可以计算出所谓的每一个单点逃逸的突变，对于抗体逃逸整体的改变，就如左边的图所示。
但是我们发现如果单纯将所有的抗体逃逸能力整合在一起以后给予你的信息并不是很直接，我们病毒进化必须考虑到受体亲和力的制约。所以当你加上亲和力降低的可能性的时候就可以将一个比较混沌的预测体系变得比较精准，但还是不够的，我们可以利用更多的tricks进行更细致的预测。经过一系列的操作就可以得到一个非常精准的预测模型。最下面的图代表着预测奥密克戎可能发生的突变，分别在氨基酸346、440、460位点，这是当时我们对奥密克戎BA.5做的预测。去年9月份我们发表了预测结果，跟真实世界9月份—12月份新冠进化的流行史高度吻合，后续真实世界流行的毒株也是和我们的预测模型高度重合，证明了我们的预测模型非常精准，也证明了人类确实可以预测进化轨迹，目前这个预测母性已经广泛被国际社会使用，特别是在新冠毒株发现过程中起了非常重要的作用。我们在南非测到四个新的毒株带了四个突变，我们复制到模型中，会告诉你新增加的突变毒株会有很高的潜力进行大流行，需要局部加强采样避免发现不及时新的毒株，所以这个模型也是广泛被国际使用社会。
刚刚讲到做预测模型也是做更好的药物和疫苗的开发，这也是我们重新尝试找到了科新，一开始和百济神州的合作还不是很成功的案例，但是我们找到科新之后信号他们再相信我们一次，所以重新挑选了1400个新冠综合抗体中，利用新的预测模型挑选了最后一个抗体，也是目前我们和科新合作开发的抗体，也是目前国际社会上唯一一个没有被逃逸的综合抗体爱无。
为什么选择这个抗体呢？本质上是由于我们的预测模型可以推测出AC55也是一个可以被逃逸的位点，集中在503和504的位点上，我们发现这两个位点有极低的概率突变，所以我们可以从1400多个抗体中选择了这一个抗体，将近三年的时间还没有被逃逸。
目前这个抗体也是进入了临床三期，我们有两个剂型，注射型使抗体可以在血液中存在将近90天的时间，一针下去可以提供半年左右时间的保护，可以提供长期的预防效果和治疗效果，如果免疫缺陷患者不能吃小分子药物的话，效果是非常好的。去年冬天我们在北京救治了将近2000名免疫缺陷的老年患者，效果是非常不错的。我们另外有一个鼻喷剂，更加便宜、方便使用和安全，提供短暂、短时的防护效果，两到三天两到三次的使用可以提供8—12小时的高度防护，并且现在已经累计使用将近20万人，非常地安全。从临床实验的角度来说已经能够提供80%—90%的对于有症状感染的防护，是目前防感染最好的药物。
同时做疫苗也是非常重要的，我们今年5月份也是推荐今年冬天要打单价的疫苗，我们也决定这不是一个最优的选择，是最实际的选择，因为人类可能也没有办法提前地构建一些预测毒株去做。目前的方法更新疫苗毒株永远会跟着病毒进化屁股后面跑，5月份的推荐的疫苗在今年9月份上市了，但是短短四个月的间隔已经使病毒进化了三代，使得疫苗效果大打折扣，这种方式更新疫苗永远使我们赶不上病毒进化的速度。
现在我们跟各个疫苗厂商都在合作一个项目，我们不再用自然进化的病毒毒株开发，而是使用预测模型预测出来的毒株进行提前的开发。问题是我怎么知道我做的疫苗是对的，好处是在于我们可以做一些回顾性的研究，可以利用对于原始株和BA.5的预测方向构建一些疫苗，我们基于原始株或者BA.5所做的疫苗能不能防护他们之后出现的毒株，这些都是现在已经有的毒株。
目前这种回顾性研究进展还是非常不错的。比如说我们对原始株的预测，可以轻易地预测出两个突变，β株和奥密克戎株中带的两个突变之一。我们和国内的疫苗厂商联合进一步在临床上验证，通过预测毒株构建的疫苗能否起到相比于自然毒株更好的效力，目前也是在临床中。
总结就是我们可以在过去三年和病毒变异的博弈中能够首次实现了通过预测模型的方式去预测病毒进化，并且这个模型可以帮助我们更好准备抗体药物和疫苗的迭代，这也是一个非常重要的突破，希望能够为我们未来的人类寿命特别是跟病毒的博弈中能够起到决定性的作用，谢谢大家！
