合成生物学（工程生物学）是生命科学领域的一门新兴交叉科学，被认为是理解生命的新钥匙（造物致知）和未来的颠覆性技术之一（造物致用）。
为进一步加强国内外合成生物学领域的交流合作，提高我国在合成生物学领域的国际地位，推动国内生物产业蓬勃发展， 2023 年 4 月 27-28 日第四届工程生物创新大会、第二届中国合成生物学学术年会、首届亚洲合成生物创新大会将在深圳光明科学城启幕，为推动中国与亚洲合成生物科学与产业发展提供交流平台，为加速深圳合成生物产业发展集聚贡献力量。
以下是华东理工大学生物工程学院院长、教授叶邦策在第四届工程生物创新大会上的精彩致辞，由云现场整理。
各位专家、各位朋友，上午好！
非常感谢组委会给我这个机会，跟大家分享我的最新研究成果。我看了一下，因为在座的投资界朋友特别多，今天我花15分钟，既是做一个学术报告，同时也想展示一下我们的项目路演，感兴趣的朋友可以会后跟我联系。
刚才两位专家讲了我们今天的主题，是合成生物学赋能生物制造，我们这个稍微有点差别，我们这个板块叫合成生物学赋能生物医药，把生物制造从发酵罐移到人体，也就是把菌放到人体里产生药，来治疗疾病，应该是合成生物学在另一个领域的应用，我们叫做合成生物学及合成药物开发。
从人类存在以来，微生物对人类的健康一直有很大的危害，但人类从来也没有停止过用微生物来治疗疾病，改善人类的健康状况。从古埃及就可以看到，实际上在古埃及时代就有用微生物来进行疾病治疗。当然，18世纪我们也有乳酸菌来调节肠道微生物，改善人类的生理状态。18世纪到1891年，细胞疗法的鼻祖威廉·柯立，就在肉瘤里培养溶解性菌治疗溶瘤的应用。虽然它有很多效果，但它的副作用也非常明显。1935年，日本也有益生菌产业的发展。到了2012年开始，开始了粪菌移植的技术，前段时间FDA刚刚批准了用粪菌治疗肠道的疾病，已经得到了全面的临床应用。粪菌移植是原始菌，近五年来，我们做了益生菌的改造，定制化进行疾病治疗，这方面的应用越来越多，研究也越来越广泛，我想这也是我们未来合成生物学非常重要的一个研究方向。
什么叫工程化益生菌及活菌药物研究？我们刚刚讲了很多，就是用合成生物学，对微生物进行改造，大量高效生产，我们需要各种各样的化学品、药物、蛋白质。我们把微生物特别是益生菌进行工程化改造，在人体内进行疾病的诊断跟治疗。这种诊疗跟治疗是一种个性化的设计，把微生物进行智能化、多功能化、原位载体的疾病诊疗方面的工作。最近几年来，这方面的研究非常多，不管从疾病的诊断，包括代谢性疾病、肿瘤，各种各样的感染，以及菌群治疗等各方面的工作，已经做了大量研究。我们也可以看到，最近CNS这方面的论文也非常多。
我们看看最早的几篇文章，2017年、2018年，哈佛医学院和麻省理工就利用微生物，跟电子设备结合，定植到位里检测胃出血，以及检测肠道疾病的变化。当然，这种研究还是初步的探索。2022年、2023年，它的应用范围更广泛，可以用超生进行诊断和检测，用工程菌递送基因，进行基因治疗，这方面的研究也是非常多的领域。我们主要是做肠道疾病的诊疗，简单介绍一下我们在这方面的研究工作。
肠道疾病对国民健康的影响还是非常大的，2025年，中国肠炎IBD患者将达到150万，逐渐炎症的影响会导致结直肠癌，它是中国的第三大癌症，也是中国的第二大癌症。结直肠癌早期诊断的五年存活期与晚期，相差非常大，所以我们要早期进行诊断，这对我们疾病的诊疗是非常重要的。现在一般来说，肠道疾病诊断的方法还是比较有限的，最重要是的做肠镜，医生推荐大家，40岁以上的人，每年要做一次肠镜，这是对肠道疾病诊断的基本的最好方式。很多人可能没有做过肠镜，实际上做肠镜是非常痛苦的行为，很难过，还有其他的静脉采血、粪便DNA检测、直肠指检等方式，但存在局限性。另外，肠道疾病发病早期的疾病标志物，它是一个动态、短暂的过程，也就是说你肠道疾病早期，可能疾病标志物出现但后面就慢慢没了，怎么把早期标志物的出现记录下来，并进行诊断？
假如一个肠炎，它会产生各种各样的分子标志物，微生物感知到这个分子标志物的出现，把这个信号可以记录在染色体DNA上，你可以再对菌进行分析，发现在这一个月、两个月的过程中，可能在肠道里就会出现一些疾病信号，第一步我们就是利用CRISPR单碱基编辑技术来记录，具体的编辑方法我们就不讲了，这是一个很成熟的技术。
我们做两个生物传感器，第一个生物传感器就是记录肠道曾经出现过的疾病信号，同时会产生第二个信号，就是你现在有没有即时的疾病信号。因为我们现在做生物传感器，它是全细胞生物传感器，就是要找到一个regularter，它会启动信号转录，利用GFP或YFP产生荧光信号，这就是一个很典型的，做合成生物学都会做bysensor，动态调控细胞的代谢过程，实际上这是很简单的过程。
我们会发现，正是因为它是动态调控的过程，所以这种bysensor类型的，都会检测当时存在的信号状况。假如这个信号消失了，因为微生物会不断繁殖，它不会感知到外界的信号。所以一个传统的生物传感器，只能检测到当时存在的是否有炎症状态。为了改变这个状态，我们就构建了分子编辑器，把分子信息记录到DNA的信息里，让它一直在染色体上，记录这个菌生成过程中感知到的外在信号。因为它是记录在染色体上的，所以一直会延续到它的下一代、再下一代，所以它的信号是不会丢失的，这样我们就能记录以前工作状态的过程。我们做了两个，一个是利用CRISPR技术来记录，我们做了两个分子，一个A分子，一个B分子。右边的信号是一个简单的累计信号，是一个记录信号，也就是存在A分子，就记录一下。如果没了，就停止了，然后再存在一下，又记录一下，是叠加的。左边的部分，是我刚才讲的传统的荧光传感器，有这个A分子，可以产生荧光，它是随着有没有分子而动态变化的。通过这个过程，可以把A分子以前存在还是现在存在的过程，通过生物传感器记录下来。
这个元件构建好之后，“大肠杆菌1917”是一个益生菌，在这上面构建疾病的感知、记录，显示多功能微生物的活菌药。这个药可以定制在肠道里，长期检测你的疾病状况和肠道的身体情况。
我们主要针对炎症性肠病IBD，它是长期性的慢性炎症，非常难治。我们首先要找到IBD的两个疾病标志物，一个是连四硫酸盐，另一个是硫代磷酸盐。第一个，要检测、诊断炎症，必须找到它的分子标志物，构建一个检测、识别这个分子标志物的传感器和蛋白，所以我们针对连四硫酸盐和硫代硫酸盐，通过TCS系统双组份体系，设计优化了针对这两个分子的生物传感器。可以看到，我们构建了响应硫代磷酸盐和响应连四硫酸盐，灵敏度和特异性不错，可以用来诊断炎症的问题。除了诊断和检测以外，我们也构建了一个微生物，它是合成药物的途径，主要用的是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在大肠杆菌里构建了响应硫代磷酸盐和连四硫酸盐的酶的药物合成及药物释放的代谢途径和代谢通路。在肠道里，假如有这个微生物，这个微生物还具有区划功能，可以区划部位，有炎症释放的基本权。
我们要把它记录在染色体上，通过碱基的编辑来做，它同时会通过响应信号，也就是把C编辑为T。实际上我们知道，所有的起始密码子都是ATG，一些人为的反应，包括荧光信号、药物释放信号，全部在密码子里改成CG、ACG，只有进行基因标志物启动基因标记，把C变成T，才能启动，这叫诱导激活，也就是翻译激活。开始的时候它不会翻译，现在激活了这个过程。不管是诱导激光的荧光信号、抗性、酶的信号，以及盐酸反应，这些过程都要通过。把这个构建好之后，就构建了一个微生物，从传感器、药物合成、激光反应、荧光信号、超声信号等等，整体构建在一个微生物里面，在微生物里进行体外实验，看看它是不是能响应各种各样的诱导，是不是能诱导分离药物，是不是能进行药物实验、记录、即时响应。体外实验之后，把它放到肠道里，通过荧光检测它在肠道里的分布。在肠道里，大量的微生物可以通过粪便排出，然后通过荧光流式细胞分析，看看哪些菌确实产生了信号，以及哪些菌没有产生信号，确确实实证实了这个菌在肠道里响应的炎症标志物，同时进行碱基编辑、分离药物，还可以做各种各样的间工作，把它放到动物里进行实验，看看它能不能进行早期诊断。我们发现到了第三天的时候，一般来说DSS诱导IBD的时候，会发现5天以上可以诱导成功，我们在第3天就可以通过荧光编辑技术发现它。不仅这样进行诊断，我们同时也进行治疗，看看它的治疗效果怎么样，能不能把IBD治好，能不能治疗癌症的状况，通过组织切片和分析，可以发现这个系统对早期诊断以及改善小鼠结肠炎疾病有非常好的疗效，也极大地减少了治疗的副作用。
构建了这套体系，它包括即时检测、疾病历史查询、自调控药物释放三大功能。这个治好了之后，怎么把已经记录的微生物清除掉？我们构建了诊疗微生物在体内的清除与重置，重新启动，构建另外一套系统，用木糖诱导，这套编辑过的微生物，通过木糖诱导它进行自杀、分解，把所有记录的菌群全部清除掉，重新开始这个过程。这方面的工作就不多介绍了，我们构建了简单的AND门，它的清除效果还是非常明显的。
我们把已经记录的细菌清除掉以后，开始重新记录的过程。
这篇文章我们在CellHost发表以后，同期刊请了一个合成生物学领域的专家给我们写了亮点工作的报道，他认为我们在这方面是必须先进性的展示，也为工程益生菌打开了新的大门、通路，给予了高度评价。同时，我们当时这篇文章也发表在《Naturereviews. Microbiology》和《NatureChemicalBiology》上，认为我们为疾病诊疗提供了很多好的方法。
除了做肠炎以外，我们还做了其他管线，我们做了消化道出血点的工程菌。消化道的微出血，很多时候很难诊断，因为它是一个非常小的出血点，这对我们的手术、疾病诊疗特别是阿司匹林的应用，必须要把这个做好我跟上海医院合作，他们给我们提出要求，说希望我们做消化道出血点的诊疗，我们做了结直肠癌精准定位治疗的工程菌，包括高尿酸管线，我们在这方面做了工作。时间关系，我主要讲出血点的功能。我们构建了超灵敏响应血红素的智能工程菌，在体外会进行血红素、粪便凝血检测、血尿检测，通过工程菌进行血液检测，看里面是否有粪便出血，我们这方面的灵敏度比化学法要高60倍，可以高效检测粪便血尿的检测。
怎么检测肠道内部是否有小的微出血点？通过稀释，在粪便里很难检测到。我们现在构建了一个工程菌，我们从这里面可以看出来，确确实实，非常小的微出血点，通过这个菌都能检测，它的信号是非常有效的工作。包括其他的肠道菌群、肿瘤治疗，由于时间关系，我就不多讲了。
谢谢大家。
