自 1999 年起，《麻省理工科技评论》每年在全球范围内从生物医药技术、能源材料、人工智能、量子计算和通信、智能制造等多个前沿学科和科技领域中遴选出 35 岁以下对未来科技发展产生深远影响的远见者、先锋者、发明家、人文关怀者或者创业家。 

“35 岁以下科技创新 35 人”（35 Innovators Under 35，以下简称 TR35）堪称科技领域全球极具影响力的青年人才评价体系之一，在产业界和学术界获得了广泛认同。 

为了更好的将“创新城”与“青年人”更好的融合和碰撞，杭州未来科技城将联合《麻省理工科技评论》中国于 2022 年 11 月 14 日-15 日在杭州未来科技城举办第二届「2022世界科技青年论坛暨《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”全球-亚太区发布仪式」。本届峰会，我们将以「看见未来」作为主题，邀请 2022 年 TR35 全球及亚太入选者，以及往届 TR35 China 的入选者们，一起在杭州未来科技城，分享成果转化最为生动的经验，展望活力青年引领的未来。

以下为  潘利强  浙江大学药学院院长助理、百人计划研究生、博士生导师 在2022 世界科技青年论坛暨《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”全球-亚太区发布仪式的精彩演讲，由云现场整理。

大家好，今天很高兴可以跟大家分享一下我近期的一些研究成果，我今天要报告的内容是靶向肿瘤新生抗原的新型生物药物，众所周知肿瘤免疫治疗在近年来是取得了非常大的进展，在这样一些肿瘤免疫治疗当中最基本的逻辑就是我们可以用各种各样的生物药物来调动人体的免疫系统杀伤肿瘤，这里面很关键的一种免疫机制就是我们怎么样激活人体的免疫细胞，所以在这些即或机制当中有各种各样不同的功能。

比方说双特性抗体、Car-T、肿瘤疫苗等等，它们可以起到把人体免疫细胞如果当作一辆小车的话起到一个方向盘的作用来指引它们怎么样更好更精准的找到肿瘤，另外一个就是人体的免疫细胞容易被肿瘤细胞反杀，所谓踩住了这个刹车，这个刹车踩住之后就没有办法继续往前开，这个时候由免疫检查抗体像PD-1抗体可以解除这样一个抑制的功能。

另外还有免疫增强剂起到一个油门的作用，可以让这辆小车开的更快，这是目前的一些肿瘤免疫治疗里面生物药物的一些设计的逻辑，但是现在存在的一个问题就是这么多的生物药物基本上都是靶向肿瘤相关的抗原，所谓肿瘤相关抗原它的概念就是肿瘤上面有高表达的，但是正常细胞上面也有，所以这样会导致一个问题就是如果我做靶向治疗的时候，可能也会靶向到正常组织，这样就会导致副作用的产生，比如说现在的单克隆抗体、双特性抗体还有抗体类的药物，尤其是后面两个，它是一个长效杀伤，这种情况下我们必须对靶点有一个更高的要求。

比如说靶向HER2的一个治疗乳腺癌的抗肿瘤药物的产品是一个TDL1的一个ABC，它也会有一个潜在的心肌炎的副作用，现在的猜想就是它可能也是导致非特异性靶向所产生的原因，所以如何找到肿瘤特异性的抗原，就成为了我们设计这些长效的生物药物的非常关键的一个要点。

我们这里面想讲的一个内容就是在肿瘤里面会有一些突变还会有一些异常表达的蛋白，这些蛋白会在细胞里面被降解然后形成一段段的多肽，部分多肽会被主要组织相容性抗原就是在细胞表面的蛋白会递呈到细胞表面去，递呈给T细胞识别，T细胞上面有一个T细胞受体就是TCR特异性的识别它，这样一个多肽跟MH的复合物就是称为一个非常好的鉴别肿瘤跟正常组织明显差异的靶点，我们认为是一个肿瘤高度特异性甚至是肿瘤特异性的靶点，这些是我们认为是可以成为一个很好的生物药物靶点的抗原。

这些多肽来源是非常丰富的，所以根据它不同来源的多肽，我们可以把它分为病毒抗原还有突变抗原，比如说这里面的P53这些原本认为不可靶向的靶点，也可以通过这种机制被递呈到细胞表面，根据这些不同多肽的来源，我们可以用生物药物靶向它，这样可以作为不同的应用场景比方说，可以抗病毒，可以抗肿瘤等等，这些就是靶点的不同来源所能产生的不同的生物药物设计的逻辑。

现有的靶向肿瘤特异性抗原的药物也有，但是都处在比较早期的研究阶段，比如说个性化的肿瘤疫苗就是把多肽可以做成疫苗，还有TCR-T还有TCR-CB3的一个imtic这样一个技术，所以主要是这三大类型的靶向肿瘤新生抗原的这样一个药物。

我们也在这个方向上做了很多的探索，所以接下来我也汇报一下我们在这方面的一些进展性的工作，第一个就是生物大分子人工APC这样一个课题，我们知道APC是抗原递呈细胞，它的作用就是告诉T细胞哪些是肿瘤的抗原，会把多肽递呈到表面然后激活T细胞，所以教会它杀伤，也去激活它，这样之后T细胞就可以很快的找到所要杀伤的肿瘤细胞，所以我们在想是不是可以用生物药物的方式去模拟它。

现在有研究就是可以把多肽跟MH的复合物加上另外一个激活模块组装在一起组合成一个融合蛋白的形式，这就是药物的形式，就像这里面展示的，这种方式可以激活T细胞所需要的第一信号跟第二信号还有所谓的细胞因子代表了第三信号，所以只要把里面两个信号通路激活之后，T细胞就具备了特异性识别以及杀伤的能力，所以在这个研究成果里面可以看到在一个小组的模型里面通过这种方式激活，最后在小组模型里面的肿瘤里面检测，可以看到T细胞里面有特异性的T细胞可以占到50%，如果跟PD-1抗体进一步联用的话，可以把这个抑制解除掉的话，甚至这个比例可以达到70%。

如果这些T细胞都能找到能去的这样一些肿瘤靶部位，可以进行非常有效的杀伤，这是目前这个方面的一些进展，我们在上面有一些非常独特的设计，就是组装了一些非常新的激活的模块，所以可以实现更高效激活的效率，比如说我们在外周血液里面循环的这些T细胞，如果说用了这样一个新设计的人工APC分子，它也可以特异性的激活它，使得原本肿特异性的T细胞占比不到1%，经过它的激活之后可以达到70%-80%的比例，这些T细胞就成为了原本身体里面并不具备或者说含量非常少的一些杀伤型的武器，可以引导他更好的杀伤这些肿瘤，这是我们在个性化肿瘤疫苗的基础上进一步开发的新的技术。

除了这样一个生物大分子人工APC之外，我们还有更加直接的方式，因为刚刚讲到我们还是需要通过模拟人工APC的方式去激活T细胞，有没有一种方式可以直接靶向这些靶点，当然就是我们现在要说的一个问题，因为我们现在知道TCR识别这些靶点的天然存在的一个模块，我们在想是不是可以用抗体的方式去模拟它识别，因为现在我们所有的靶点都是在细胞表面的靶点，所以仅仅占到了10%的靶点能够被有效的利用所以才导致我们这些生物药物的企业非常卷，常见的靶点就是那些，但是有90%的蛋白都是存在在细胞内部，这些是抗体没有办法触及的地方。

利用刚刚所说的机制，我们就可以设计成基于TCR-mimic模拟TCR的抗体设计成一个双特异性抗体，一只手拉着肿瘤细胞，另外一只手拉着T细胞，就可以在特异性识别的基础上去介导T细胞对它进行一个非常有效的杀伤，比如说这篇文章报道的就是这样一个P53的突变，仅仅一个突变的变化就可以被这个抗体所识别，所以是非常精准的一种识别模式。

如果我们从结构上来看，它跟TCR的一些区别，灰色部分就是常规的TCR对它识别的时候的一个解锁的模式，蓝色的部分就是TCR-mimic抗体在识别的时候所产生的一个样子，大家可以看到它跟TCR接近于重合的，所以他们的识别模式已经非常接近，这样使得TCR-mimic抗体也可以像TCR一样非常特异性的，非常高效的识别这些靶点。

它所产生的一个特异性也可以高达几个批膜，这是非常强的一个亲和力因为传统的抗体在纳摩尔这样一个级别，如果说我们要表征哪一种TCR这样一个mimic抗体可以更有效的识别，我们从结构上也可以分析哪个是更有效的结合，更能模拟TCR的一个识别模式，这个里面可以通过结构生物学包括分子生物学的一些研究来判断哪些结合的方式更能组合这个天然的识别模式，也给我们一个很好的启发，来判断哪些抗体是更好的识别这些肿瘤新生抗原。

所以我们也建立了一个非常高效的筛选TCR-mimic抗体的平台，这里面讲到的一个例子，尤其是右上角的，仅仅是这样一个多肽的区别，我们就可以利用抗体的方式把它识别出来，所以仅仅占比不到7%-8%这样一个表位的暴露也可以通过抗体的方式来识别这8、9个氨基酸的区别，这是我们目前的一些这个方面的一些工作，筛到这些TCR-mimic抗体之后，它有很多种用，这里面讲到的就是主要的两大块的内容。

比方说直接可以把这个抗体作为一个药物，可以设计单克隆抗体，也可以设计成双特异性抗体，另外一种方式也可以作为一个识别的模块装载到T细胞上面去，做成现在比较热门的CAR-T、TCR-T，就可以带着这些非常强效的杀伤型的T细胞去杀伤肿瘤细胞，因为我们给它装上了一个精确制造的武器装备。

另外我们在抗体偶联药物上面也有一些探索，因为抗体偶联药物需要的一个靶点的数量可能要达到几十万这样一个级别，但是这些新生抗原它的递呈数量是非常少的，我们也在探索用怎么样一个机制去设计这个抗体偶联药物，让它更好的携带更多的分子去靶向它，我们也是为了这样一个技术特异性的设计了用酶的方法来偶联毒性小分子跟抗体，我们知道抗体的靶向特异性是非常高的，我们可以用抗体的方式来携带非常毒的这些小分子来靶向到肿瘤的靶部位进行一个特异性的杀伤，所以用酶的方法就可以特异性的把这些毒性分子给接到抗体上面去，我们就建立了这样一个酶介导的抗体偶联药物的制备技术。

我们用了这样一个质朴来鉴定，这样一个酶确实可以把小分子接到它该去的地方，也就是可以实现抗体偶联药物里面非常核心的一个点，能不能定点的修饰这个抗体，让小分子偶联到它该去的地方，经过这些质朴的实验就鉴定得到它确实偶联在轻链和重链的C末端。

我们也是对它的体内外的活性进行了探索，最后发现它的一些体外抗肿瘤活性确实不如传统的抗肿瘤药物，因为我们也能够理解，它的表面抗原数量还没有达到这样一个上万级别或者几十万级别的这样一个数量，有一些肿瘤新生抗原的数量可能仅仅是个位数的，还有几百个，比较理想的是一千个。

所以这个方向上也是我们初步探索了一个内容，有待于后面进一步看能不能在一个抗体里面带上更多的毒素，我们只要靶向在几个靶点的情况下可以带着非常强效的杀伤，我们也在寻找这样一些毒素，比如说原来找到一个，理论上可以是一个分子进入到细胞内就可以杀伤肿瘤细胞，但是显然我们前期的尝试并没有像理想中那么完美，所以我们也在不断的探索这方面的应用。

这些是我今天要分享给大家的一些内容，谢谢大家。